颜宁教授团队今日在线发表两篇《科学》

大洋彼岸的美国，今日仍是情人节。在这个浪漫的日子里，关于醉心学术的科学家，有什么比一篇宣告在《科学》杂志上的论文更好的礼物呢？

答案是两篇《科学》论文！

▲颜宁教授团队今日在线宣告两篇《科学》（图片来历：《科学》官网截图）

今日，最新一期《科学》杂志失约上线。我们很快乐地看到，颜宁教授团队同日在线宣告了两篇论文。跟着这两篇论文的上线，我们关于电压门控钠离子通道（voltage-gated Nav）的了解，又加深了一层。

Nav通道是潜在的重要制药靶点。其间，Nav1.7的突变与许多苦楚综合征相关，因此它也成为了许多医药公司研发新式止痛剂的靶标。如果能获得Nav1.7的精准结构模型，无疑会为新药研发人员发现新药带来更多方便。

早年的一些研讨标明，Nav通道能与许多天然毒素结合。这些分子一般能够被分为两类，一类是孔隙阻滞剂（pore blocker），它们通过堵塞离子通道孔隙来克制钠离子的活动，这类神经毒素包括河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和石房蛤毒素（saxitoxin，STX）。第二类神经毒素称为门控调度毒素（gatingmodifier toxins，GMTs），它们通过凌乱的别构效应将离子通道的构像固定在一个情况，然后抵达克制或激活离子通道的效果。

▲本研讨获得的两个结构（图片来历：参考资料[1]）

在第一篇论文里，研讨人员们运用了两种“孔隙阻滞剂+门控调度毒素”的组合：河豚毒素+原毒素II（Protoxin-II），以及石房蛤毒素+Huentoxin-IV。随后，他们运用单粒子冷冻电镜技术，解析了带有β1和β2辅佐亚基的Nav1.7通道，分别与这两个毒素组合相结合时，构成的复合体结构。据报道，这两个结构都抵达了3.2Å的总分辨率。

对比来看，无论是与河豚毒素+原毒素II结合，仍是与石房蛤毒素+ Huentoxin-IV结合，复合体的全体结构都差不多。仅有的构象差异出现在Nav通道的电压感应域II（VSD II）上，这是由于与之结合的门控调度毒素有所不同。此外，研讨人员们也发现，在电压感应域II（VSD IV）上，还能结合一个额外的原毒素II。

这些结构为我们了解Nav1.7的结构与作业机理供应了新的东西。正如研讨人员们在摘要中所言，它“为开发止痛药奠定了结构基础”。

在第二篇论文里，研讨团队把目光集合在了Nav1.2上。在中枢神经系统里，Nav1.2关于动作电位的发作和传达有着非常重要的意义。

与Nav1.7相同，Nav1.2相同能够被孔隙阻滞剂和门控调度毒素所克制。其间，孔隙阻滞剂按其分子性质，又能够分为小分子阻滞剂和肽类阻滞剂。后者关于Nav亚型往往有着更高的特异性，有着更好的成药潜力，因此也是许多医药研发人员所注重的关键。可是在结构上，我们依旧不清楚Nav通道与肽类阻滞剂的辨认机制。

▲本研讨获得的结构示意图（图片来历：参考资料[2]）

这正是本研讨所处理的难题。研讨团队运用冷冻电镜技术，获得了带有β2辅佐亚基的人类Nav1.2与肽类阻滞剂芋螺毒素（μ-conotoxin KIIIA，下称KIIIA）相结合下的结构，总分辨率抵达3.0Å。

该结构指出，由16个氨基酸组成的KIIIA虽然不大，但能够与Nav1.2的胞外部分构成广泛的极性结合。全体来看，该肽类阻滞剂的结构也与Nav1.2的胞外部分有高度互补。研讨人员们指出，两者的结合所需求的氨基酸残基，对Nav1.2有着极高的特异性，这也从分子机理上解说了KIIIA为何能特异性克制Nav1.2。

展望未来，这一结构给新药研发人员带来了一个理性规划“Nav通道阻滞剂”的结构，有着重要的辅导意义。

在全世界范围内，止痛药有着巨大的需求，但阿片类止痛药也有着简略让人上瘾的风险，已经成为了西方国家的重要健康危机之一。我们等候这两项研讨能帮忙新药研发人员更快找到新式止痛药，为生活在苦楚阴影下的全球患者提早带来立异疗法！